samedi 25 janvier 2014

Dépistage génétique prénatal par séquençage du génome foetal : progrès ou danger ?

Des chercheurs de l'université de Stanford, California, ont récemment realisé le séquençage d'un génome fœtal à partir d'ADN fœtal circulant  dans le sang de la mère, enceinte, préfigurant la possibilité d'effectuer le séquençage du génome entier dès le premier trimestre de la grossesse . Cette possibilité ajoute un nouveau niveau de complexité pour les décisions concernant le dépistage prénatal.
Les méthodes précédentes et encore actuelles de dépistage sont proposées et mises en place par des médecins. Elle fournissent des informations  sur le risque  de maladies ciblées en rapport avec la situation du patient et de sa famille.
Avec le séquençage, les futurs parents peuvent éventuellement obtenir de l'information génétique non seulement sur le risque de maladies de l’enfance, mais aussi de maladies de l'âge adulte. Certaines maladies sont  polygéniques, d'origine complexes voire liées à l’environnement telles que le diabète. Ailleurs, c'est plus simple, et lié à la présence de gènes provoquant des maladies autosomiques dominantes, ou des syndromes héréditaires du cancer du sein, de l’ovaire, et même des gènes favorisant la calvitie.
Ceci pourrait donc brouiller la frontière entre le diagnostic et le dépistage du risque de maladies futures.

Être porteur de risque ne signifie pas être malade.
Savoir que nous pouvons mourir d’un accident de la circulation n’est pas la même chose que savoir qu’il est écrit dans notre corps que ce risque existe. Nous pouvons le gérer car cela nous est familier.

Apprendre qu'il existe des gènes suspects dans nos chromosomes ne fait pas encore partie de notre "culture" et risque de nous déstabiliser sérieusement. La crainte sera peut-être inutile si rien ne se manifeste ou inefficace si  la médecine s'avérait impuissante lorsque la maladie survient.
Les parents peuvent ainsi en savoir plus sur le risque de maladies mais aussi sur des variations génétiques sans signification précise, qui pourraient ne jamais se manifester chez leur enfant à venir.

Une grande partie du génome ne s'exprime pas.
La raison n'est pas claire, mais dans ces parties silencieuses, il pourrait s'agir de gènes malfaisants inactivés.
Les dépister c'est comme détecter une voiture dangereuse : quelle importance si elle est à la casse !
Le séquençage mettra en évidence ces gènes mais ne dira pas s'ils sont à la casse.

Des questions se posent :
Qui pourra demander le séquençage du génome entier ?
Les parents auront-t-ils accès à toutes les informations génétiques de leur fœtus ?
Que faire de cette information ? Cette question se pose déjà pour les adultes.

Pour les fœtus la sanction risque d’être lourde :
Au pire, il sera éliminé.
Quel sera le fardeau pour les parents et leur enfant de connaitre ce risque ? Quelles seront les conséquences psychologiques du regard de l’entourage sur cet enfant qui a l’air parfait mais qui d’après le test ne l’est pas vraiment.

Pour les familles, la sanction risque également d’être sévère :
L’avortement est souvent une déchirure. Comment sera-t-il perçu si c’est seulement pour un risque ?
Même si l’enfant s’avère ultérieurement normal, et le reste, la grossesse sera perturbée.
La question de l’origine de la maladie se posera et risque de détruire les couples. Nous sommes certainement porteurs de gènes anormaux qui ne s’exprimeront jamais. Est-ce notre mère ou notre père qui les a transmis ?  On a parfois tendance à imaginer que puisque notre famille va bien, les soucis viennent de l’autre bord qui, peut-être nous cache quelque chose. Un doute dont on n’a nul besoin s’installe et c’est un ennui de plus.

Des informations inattendues peuvent être catastrophiques :
Si le père n’est pas le père. Cette situation est classique dans les familles où existe un risque génétique. La mère qui s’entend très bien avec le père trouve un autre géniteur et tout le monde est content.
Nous les pères, nous ne sommes jamais certains d’être les géniteurs, mais cela fait partie de la vie, depuis la nuit des temps !

Cette « avancée génétique » est de toute façon inéluctable car il y a un intérêt commercial substantiel.
On ne voit pas au nom de quels principes moraux, certains membres de la société pourraient demander d’interdire ces tests. Ce qui serait illusoire car ils seront accessibles sur internet.
On peut cependant souhaiter que les parents aient recours à ces tests après une information médicale sérieuse et que les résultats soient également discutés avec un médecin compétent. Ceci restera difficile en raison du manque de généticiens cliniciens disponibles.

On comprend ainsi que certaines nouveautés de la biologie moléculaire posent plus de questions qu'elle n'apportent de réponses.

"Le dépistage tous azimuts (par les méthodes de séquençage ou autres) est d’un bénéfice  contestable. Le dépistage ciblé pour des anomalies certaines est plus simple, plus efficace, plus facile à gérer. "

                         

Références:

lana R. Yurkiewicz, B.S., Bruce R et Col (Harvard Medical School) Prenatal Whole-Genome Sequencing — Is the Quest to Know a Fetus's Future Ethical?  N Engl J Med 2014; 370:195-197January 16, 2014
  H. Christina Fan,Wei Gu, Jianbin Wang et col (Stanford) : Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome  Nature 487 ,320–324
Peter Braude, M.B., B.Ch., Ph.D ( King's College London) Preimplantation Diagnosis for Genetic Susceptibility:  N Engl J Med 2006; 355:541-543August 10, 2006


Je remercie particulièrement les auteurs du premier article (NEJM) auquel j'ai fait plus que des emprunts ! J'espère qu'ils ne m'en tiendront pas rigueur.

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samedi 4 janvier 2014

Le diabète insulino-dépendant (1 ) : La régulation de la glycémie

                               Meilleurs vœux pour l'année 2014

Le diabète insulino-dépendant ou diabète de type 1 survient chez l'enfant comme un coup de tonnerre dans un ciel serein.

Le premier jour l'enfant a soif et urine plus souvent, il se lève la nuit, Deux jours plus tard, il a des nausées ou vomit. Il continue à uriner abondamment, se déshydrate, et il est hospitalisé en urgence dans un état qu'on appelle coma acido-cétosique qui est plutôt un grand épuisement. Plus rarement, le diabète s'installe lentement avec un grand amaigrissement malgré un bon appétit. L'attention est attirée par l'abondance des urines. Le diagnostic est facile : les urines sont sucrées et le taux de sucre sanguin dépasse facilement 4 g /l (Normalement moins de 1 g/l).
Le traitement repose sur l'insuline après une éventuelle période de réhydratation. L'insuline ne se fait qu'en piqûres . Il faut avoir une alimentation équilibrée, faire du sport aussi longtemps que l'on le peut.

Le taux du sucre sanguin, c'est-à-dire la glycémie, varie en fonction des repas, de l'activité sportive, du stress.
Il faut donc adapter le traitement : la dose d'insuline.

Chez le sujet non diabétique, le taux de glucose reste autour de 1 gr/l  (5 mM) grâce à un contrôle étroit que l'on nomme " la régulation de la glycémie"

La régulation de la glycémie :

Pour simplifier, elle nécessite :

L'insuline: seule hormone hypoglycémiante.
Le glucagon, l'adrénaline, le cortisol, l'hormone de croissance : hormones hyperglycémiantes.
Le foie, les muscles, le tissu graisseux qui stockent les réserves énergétiques.
Le cerveau qui vient mettre son grain de sel au bon moment.

hypothalamus et hypophyse
hypothalamus et hypophyse impliqués dans la régulation de la glycémie













































 L'insuline:
pancréas, en haut, ilot de langerhans vu au microscope en bas






















Le mode d'action de l'insuline, seule hormone hypoglycémiante d'origine pancréatique, est en pratique assez discuté, même si en théorie, il est connu :

    Certains pensent que l'insuline permet l'utilisation du glucose de manière proportionnelle à la dose. Une unité d'insuline permet de consommer X grammes de glucose (X varie selon le malade). Il suffit donc de donner une quantité fixe de glucides (qui se transforment en glucose) et la bonne dose d'insuline et le tour est joué. Le diabète serait lié au défaut d'utilisation du glucose.

    D'autres ont bien compris que l'insuline facilite seulement la traversée du glucose au travers des membranes cellulaires par le biais des transporteurs spécifiques du glucose, ce qui n'a pas grand chose à voir avec le devenir du glucose intra cellulaire.

    En l'absence d'insuline le sucre traverse mal la membrane cellulaire. L'organisme est en état de carence énergétique. Le cerveau met son grain de sel. Il faut augmenter le taux de glucose pour que celui-ci parvienne quand même à traverser. Avec un taux de sucre à 5 ou 10 gr/l la traversée se fait. La cellule reçoit sa ration tout va mieux, mais pas pour longtemps.

Les mécanismes hyperglycémiants sont multiples :

La prise de produits sucrés permet en l'absence d'insuline de sauver le malade. Le sucre ne rend pas le malade diabétique, mais le sauve.

Diverses hormones augmentent le taux de sucre :
Le glucagon libère le sucre du foie mais entraine la production de corps cétoniques, toxiques à haute dose.
L'adrénaline et la cortisone ont des effets sur les muscles et le foie.
L'hormone de croissance (HGH) libère les acides gras qui pourront être brulés en remplacement du glucose.

 Cependant il y a des limites et la vie sans insuline est rapidement compromise.

Le manque d'insuline n'est pas la seule anomalie lors d'un diabète. L'élévation du taux de glucagon est très délétère.

Le glucagon : 


Localisation des cellules Alpha à glucagon en vert et Delta à somatostatine en rouge.

Le glucagon, d'origine pancréatique, libère le glucose stocké dans le foie, favorise l'utilisation de acides gras et la production des corps cétoniques (bons carburants pour le cœur et pour le cerveau après adaptation).

La situation de l'enfant diabétique est, à cet égard, critique :

 Le plus souvent, la sécrétion résiduelle du pancréas chez l'enfant diabétique est quasiment nulle ce qui fait que les mécanismes hyperglycémiants sont très stimulés permettant temporairement de sauver le malade. Le glucagon d'origine pancréatique dont la sécrétion est localement bloquée par la présence d'insuline chez un sujet normal, voit ici son taux décuplé de façon quasi permanente, rendant le diabète très instable. Les  enfants ont besoin de doses importantes d'insuline  (1,2 unité par kilo et par jour en moyenne) et gardent un diabète toujours difficile à équilibrer. Les adultes qui produisent un peu d'insuline dans leur pancréas ont eux un diabète stable 9 fois sur 10 avec des doses faibles d'insuline.

L'adrénaline est synthétisée par la glande médullo-surrénale et libérée en cas d'hypoglycémie par un mécanisme neurogène (le grain de sel du cerveau !). C'est l'hormone du stress. Elle accélère le cœur, contracte les artérioles, favorisant l'irrigation du cerveau, augmente la glycémie en libérant le sucre du foie.

Le cortisol est synthétisé par la cortico-surrénale sous l'influence de l'ACTH hypophysaire (le grain de sel du cerveau !). Il libère de l'alanine (acide aminé glyco-formateur) d'origine musculaire, reprise par le foie pour faire du glucose.

L'hormone de croissance favorise la libération des acides gras, carburant qui va épargner la consommation de glucose.

La somatostatine, citée dans la légende précédente bloque l'action des hormones protidiques. Les tentatives d'utilisation dans le diabète ont rapidement étés arrêtées en raison d'hypoglycémies graves.

Le foie :

Le foie joue un rôle important dans la régulation de la glycémie.
Le foie reçoit le sang venant de la veine porte. La veine porte draine les intestins et le pancréas. Le sang de la veine porte est donc riche en insuline et en glucose juste après les repas. Le foie va stocker le glucose sous forme de glycogène (sous l'action de l'insuline) et le relâcher en périodes de jeûne ou d'hypoglycémie (sous l'action du glucagon et de l'adrénaline).

Le foie permet également la dégradation des acides gras (action du glucagon) ce qui fournit de grandes quantités d'énergie pour notre organisme. Cette dégradation s'accompagne cependant de la production de corps cétoniques ( l'acétone !), bons carburants pour le cœur et parfois pour notre cerveau, mais toxiques à haute dose (acido-cétose)




Effet de l'insuline en bleu, du glucagon en rouge sur le foie et les muscles



Les muscles :

Les muscles sont sensibles à l'insuline. Il stockent le glucose sous forme de glycogène. Ce glucose ne peut cependant pas être relâché sous forme de glucose mais seulement sous forme de triose (c'est à dire un demi glucose : acide pyruvique ou acide lactique) qui peuvent réintégrer le métabolisme du glucose au niveau du foie (Cycle de Cori). Le cortisol, qui lyse les protéines, permet de libérer de l'alanine qui permet la synthèse hépatique de glucose.

Le tissu graisseux :

Il constitue une très importante réserve d'énergie sous forme de triglycérides (action de l'insuline). Ces réserves sont libérées sous forme d'acides gras libres (action de l'hormone de croissance). Les acides gras libres sont dégradés par le foie (action du glucagon).


La compréhension de la régulation de la glycémie est utile, mais non indispensable (heureusement !) pour se soigner quand on a un diabète insulino-dépendant.

Car on comprend très vite, intuitivement ce dont il s'agit.


"Un pauvre bougre abasourdi par la découverte d'un diabète chez son fils, m'a dit 8 jours plus tard : "Docteur ça collait dans les cabinets, alors j'ai augmenté l'insuline !" .

Il avait tout compris.


 Bibliographie :

L'insuline
Le Glucagon
Lehninger, Nelson, Cox : Principes de biochimie Ed. Flammarion
H. Lestradet , Ph. Dieterlen : L'enfant et son diabète.  Ed. Privas (épuisé) 
Les besoins fondamentaux :l'eau, l'énergie, glucides, lipides, protides, oxygène, azote, fer
Pediatric Clin. North Am Vol 52 N 6 Diabetes Mellitus In Children 339 pages sur ce sujet

Les dessins sont  tirés de : Lehninger, Nelson, Cox Principes de biochimie Ed. Flammarion

Ultérieurement nous verrons les aspects plus pratiques concernant le diabète insulino-dépendant.

Voir aussi: sur ce site:

Le diabète insulino dépendant (2) : L'acidocétose chez l’enfant diabétique

 

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mercredi 1 janvier 2014